Résultats de l’étude ProGène

Génétique constitutionnelle (ADN extrait de sang ou salive)

Prédisposition génétique

  • Plus de 450 familles avec une forme héréditaire de cancer de prostate ont participé à l’étude ProGène.
  • Dès 1998, l’étude ProGène a permis d’identifier une région de prédisposition au cancer de prostate héréditaire située sur le bras long du chromosome 1, qui est la plus fréquemment impliquée dans les familles françaises (Berthon et al, 1998 ; Cancel-Tassin et al, 2001). A ce jour, le gène impliqué dans cette région n’a toujours pas été identifié.
  • Grâce à l’étude ProGène, CeRePP a pu participer aux méta-analyses réalisées au sein du consortium ICPCG (International Consortium for Prostate Cancer Genetics), consortium international créé en 1996, qui impliquait toutes les équipes menant des recherches sur les formes héréditaires du cancer de prostate à travers le monde (Lu et al, 2012 ; Jin et al, 2012 ; Xu et al., 2013 ; Teerlink et al, 2014). En 2019, ce consortium a rejoint le consortium PRACTICAL (http://practical.icr.ac.uk/), pour y créer un groupe dédié à l’étude des formes familiales de cancer de prostate.
  • L’étude ProGène a également permis d’établir la fréquence des mutations des gènes HOXB13 et BRCA2 chez les patients atteints de forme héréditaire de cancer de prostate en France. Cette fréquence est de 1,3% pour la mutation G84E de HOXB13 (Xu et al., 2013), et de 4,4% pour les mutations de BRCA2. Elle a également permis d’établir que la fréquence du variant à risque situé dans CASC19 est de 4,6% dans ces formes héréditaires.
Fréquence des mutations des gènes BRCA2 et HOXB13, et du variant situé dans CASC19 dans les formes héréditaires de cancer de prostate en France.
  • A partir de l’étude ProGène, des recherches, ont été, et sont menées vers des applications cliniques, pour évaluer l’intérêt d’un dépistage ciblé du cancer de prostate dans des familles à risque (Valéri et al, 2002), et son retentissement psychologique (Cormier et al, 2003).

Susceptibilité génétique

L’identification des facteurs de risque génétique (variants génétiques associés à un risque accru de cancer de prostate) peut permettre d’identifier des marqueurs prédictifs pour cette maladie, mais aussi permettre de mieux comprendre les bases biologiques de ce cancer.

  • L’étude ProGène a permis à CeRePP de montrer que de tels variants associés aux gènes de la voie de biosynthèse et de la régulation des hormones sexuelles étaient impliqués dans la modulation du risque d’émergence des cancers de la prostate (Cussenot et al, Journal of Clinical Oncology, 2007), et les interactions que les médicaments modulateurs de ces hormones pouvaient avoir dans la prévention ou l’aggravation de ce risque (Cussenot et al, European Urology, 2007).
  • En parallèle, CeRePP s’est associé au projet Cancer Genetic Markers of Susceptibility (CGEMS ; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/gap/cgi-bin/study.cgi?study_id=phs000207.v1.p1), initié par le National Cancer Institute, qui visait à identifier, par des études à grande échelle tout génome, les variants génétiques associés à l’émergence des cancers les plus fréquents, dont le cancer de prostate ; et au consortium international PRACTICAL (http://practical.icr.ac.uk/), dont le but est d’identifier et valider les marqueurs génétiques associés au risque de cancer de prostate dans de larges populations pour évaluer le risque réel associé à chaque marqueur.
  • Grâce à ces collaborations internationales et aux données issues de l’étude ProGène, CeRePP a participé à la plupart des études tout génome qui ont conduit à l’identification et à la validation des 170 variants génétiques associés au risque de développer un cancer de prostate (Thomas et al, 2008 ; Yeager M et al, 2008 ; Conti et al., 2017 ; Schumacher et al., 2018).
Risque relatif de développer un cancer de prostate

Le risque de développer un cancer de prostate dépend, en partie, du nombre d’allèles des 170 variants génétiques associés au risque de développer un cancer de prostate que l’on porte de façon constitutionnelle. Ainsi, par rapport à la population générale (ref = 1), les 1% des hommes qui ont le plus d’allèles à risque de ces variants génétiques ont un risque multiplié par 5,7 de développer un cancer de prostate.

  •  CeRePP a pu évaluer la fréquence de ces variants génétiques de susceptibilité au cancer de prostate, leur impact et leur utilité dans la pratique clinique pour la population française, notamment sur l’agressivité de cette pathologie (Cussenot et al, 2008 ; Cornu et al, 2011).
  • C’est grâce à la participation de plus de 6 000 patients atteints de cancer de prostate, de leurs familles, et de près de 4 000 témoins volontaires sains à l’étude ProGène que CeRePP a pu obtenir ces résultats.

Génomique somatique (altérations tumorales) et identification de nouveaux biomarqueurs

En plus de l’aspect constitutionnel, l’étude ProGène a permis au CeRePP de participer à plusieurs programmes de recherche nationaux, européens et internationaux sur les aspects moléculaires des cancers de prostate, tels que les projets BIOTYPE (Biotypage Moléculaire et Cellulaire Multidimensionnel), PRIMA (PRostate cancer Integral MAnagement), CIT (Cartes d’Identité des Tumeurs), ICGC (International Cancer Genome Consortium) et le consortium PAN PROSTATE Cancer Group (PPCG).

Parmi les résultats obtenus :

  • L’analyse multi-omique réalisée dans le cadre du programme « Cartes d’Identité des Tumeurs » sous l’égide de la Ligue Contre le Cancer a permis d’établir une classification moléculaire en 3 groupes des tumeurs de la prostate, dont l’un est associé à un faible risque de récidive après prostatectomie radicale (Kamoun et al, 2018).
  • Le séquençage de gènes ciblés, notamment des gènes de réparation de l’ADN, de 100 tumeurs de patients atteints de cancer de prostate métastatique a permis d’identifier les mutations somatiques (tumorales) les plus fréquentes dans la population française (Cussenot et al, 2019).
Mutations somatiques les plus fréquentes chez les patients atteints de cancer de la prostate métastatique de la population française.
  • La caractérisation moléculaire (séquençage de nouvelle génération) de tumeurs à haut risque évolutif de 15 patients caucasiens (France Métropolitaine) et 10 patients d’origine africaine (Antilles), réalisée dans le cadre du projet ICGC Prostate français, en collaboration avec le Fondation Synergie Lyon Cancer, l’unité INSERM U1085-IRSET et le service d’urologie du CHU de Guadeloupe, a conduit à identifier des altérations spécifiques des tumeurs de patients antillais (Tonon et al, 2019).

Cette recherche translationnelle, développée par CeRePP, grâce à l’étude ProGène, vise à appliquer les connaissances acquises sur l’histoire moléculaire des cancers de la prostate à des stratégies de diagnostic clinique, en proposant, par exemple, la recherche d’altérations génétiques dans les urines pour le diagnostic précoce du cancer de la prostate (Thuret et al, 2005 ; Roupret et al, 2007 ; Cornu et al, 2013 ; Seisen et al, 2015) ou au sein du tissu prostatique pour mieux préciser l’évolution de la maladie (Renard Penna et al, 2016 ; Leon et al, 2018 ; Kamoun et al, 2018).

Pour en savoir plus :
-> Liste des publications de CeRePP